恶性肿瘤容易发生VTE
北京协和医院呼吸内科   陆慰萱 王晓芳

 1865年，Trousseau就首次提出恶性肿瘤容易发生血栓。此后人们发现恶性肿瘤不仅可引起静脉血栓、动脉血栓、血栓性静脉炎，还可能发生血栓性无菌性心内膜炎及弥漫性血管内凝血，其中又以使静脉发生不正常的血液凝固引起VTE最为常见，尤其是下肢深静脉血栓形成（Deep venous thrombosis，DVT），而部分DVT的血栓可脱落阻塞肺动脉引起PTE，导致肺循环和呼吸功能障碍，严重者可发生休克甚至死亡。近年来，随着现代工业的发展、人口老龄化，恶性肿瘤的发病率逐年增加；外科手术、化疗、放疗等肿瘤治疗新技术的开展又使肿瘤患者生存期延长；加之对VTE诊断意识和技术的提高，上述因素均使恶性肿瘤患者VTE的发生率呈现增加趋势，因此，VTE已成为恶性肿瘤患者死亡的重要原因之一。

 VTE是恶性肿瘤较常见并发症，发生率4%～20%，据美国一组66,000例住院癌症患者资料，VTE发生率达5.4%[1]，北京协和医院20世纪80～90年代由病理学细胞学确诊的1050例肺癌资料中，下肢DVT和PTE并发率分别为1.14%和0.76%（一般人群为0.1%和0.05%）[2]。2005年1月～2008年7月251例PTE中，60例（24.0%）由恶性肿瘤引起[3]。近期一项对于435例各种类型肿瘤患者连续CT扫描结果的回顾性研究[4]发现，6.3%的患者存在无症状VTE，这提示肿瘤患者中VTE的实际发生率要高于临床诊断率。

 与恶性肿瘤患者VTE发生风险相关的主要因素包括肿瘤类型、肿瘤分期、化疗、激素治疗、手术及留置中心静脉导管。急性髓白血病、非霍奇金淋巴瘤、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌和肺癌等VTE发生率均较高（在癌症确诊前后时最高）。北京协和医院2005年1月～2008年7月60例合并VTE的恶性肿瘤患者资料显示：肿瘤部位依次为肺（30%），胃（8.3%）、胰腺（6.7%）、肝脏（5%）、血液系统（10%）、前列腺（3.3%）、颅内肿瘤（5%）和生殖系统（1.7%），而18例肺癌中50%为腺癌[3]，虽目前多数学者认为以腺癌为病理类型的恶性肿瘤更容易发生VTE，但仍有待于临床观察。一项对于206例接受化疗的肿瘤患者的回顾性研究显示，VTE的年发生率为11%[5]，尤其是多种药物的联合化疗使发生VTE的风险进一步升高。恶性肿瘤患者发生VTE常常提示预后不良，1年生存率仅12%[6]，是影响肿瘤患者死亡率的重要因素之一，是住院恶性肿瘤患者的第二位死因[1]。
 
 恶性肿瘤患者发生VTE最根本的机制是肿瘤细胞产生促凝物质、分泌细胞因子以及与单核-巨噬细胞、血小板相互作用，激活凝血和纤溶系统，导致肿瘤患者体内的高凝状态。外科大手术、化疗（抗肿瘤药物与激素）、老年、长期卧床、巨大肿瘤压迫血管也是引起血栓的重要危险因素。外科手术，特别是实体肿瘤患者手术治疗中可伴有血管内皮损伤，术后凝血系统广泛激活，VTE发生率也较高，恶性实体肿瘤患者发生VTE的风险是一般手术患者的2～3倍。研究[7]表明，恶性肿瘤患者手术期间若不进行血栓预防，40%～80%发生无症状腓静脉血栓，10%～20%发生近端静脉血栓，4%～10%发生PTE，1%～5%发生致死性PTE；该组人群中影响VTE发生风险的主要因素包括高龄、肿瘤分期晚、麻醉时间延长、术后制动时间长以及既往VTE史。2005年1月至2008年7月60例合并VTE的恶性肿瘤患者中有22例接受过肿瘤相关手术，术后1周内发生10例（45%），1～2周内4例（18%），2～4周内发生3例（14%）[3]。肿瘤治疗药物（如铂类化合物、大剂量氟尿嘧啶、丝裂霉素、他莫昔芬、沙利度胺、贝伐单抗以及骨髓生长因子）可能造成血管内皮损伤，均可增加血栓形成风险[8]。中心静脉置管患者VTE的发生率为4%～9%，而肿瘤患者置入中心静脉导管由于给药成分（如：营养治疗与抗肿瘤药静脉治疗）、置管时间长、患者老年、营养情况差、伴发脱水、组织灌注差等情况，使血栓形成风险进一步增加。

  恶性肿瘤患者VTE的标准治疗方案为普通肝素（UFH）或低分子量肝素（LMWH）治疗5 ～ 7天后，继之长期（至少3个月）口服维生素K拮抗剂（如：华法林），维持国际标准化比值INR在2.0 ～ 3.0之间。对于肿瘤患者LMWH治疗时不仅不需进行实验室指标监测，较UFH治疗更加方便，且少见肝素诱导的血小板减少，LMWH逐渐取代了UFH，成为VTE患者初始抗凝治疗的首选药物。荟萃分析结果显示LMWH皮下注射至少与UFH静脉注射同样安全、有效[9]，一项回顾性研究[10]结果表明：与非肿瘤患者相比，合并VTE的肿瘤患者接受华法林抗凝治疗时，发生大出血等突发事件的风险增加6倍（每年13.3% vs. 2.1%），VTE的复发率增加2倍（每年27.1% vs. 9.0%）。较早的一项多中心随机试验[11]比较依诺肝素及华法林治疗3个月后，VTE的复发及出血情况。71例口服华法林的患者中，15例（21%）发生大出血或复发性VTE，而67例接受依诺肝素治疗的患者中仅7例（10.5%）发生大出血或复发性VTE，两组差别具有统计学意义（P=0.09）。一项针对诊断近端DVT高危患者（包括肿瘤患者）的多中心、随机临床试验[12]，比较LMWH皮下注射3个月以及UFH治疗5天后继之口服华法林钠的效果。与UFH/华法林钠治疗相比，LMWH治疗者VTE的复发率更低（6% vs. 10%），而出血（均为7%）及死亡率（20% vs. 19%）两组无差别。另外两项比较合并VTE的肿瘤患者接受LMWH或口服抗凝剂治疗效果的随机临床试验[13，14]也得出类似结果。合并VTE的肿瘤患者抗凝治疗疗程尚不完全明确。通常认为，转移性肿瘤患者应该长期接受抗凝治疗，除非发生出血并发症或因生活质量问题要求中断治疗。而对于发生VTE的局限期肿瘤患者（I或II期），合适的抗凝治疗疗程还不明确。如果治疗后肿瘤缩小，其他危险因素消除（如：制动、化疗、手术），可考虑在至少3个月抗凝治疗后停药。然而这一临床决策尚未被任何临床试验证实。
 
 1964年有学者首次提出抗凝药物可能通过影响肿瘤的自然生长过程而具有直接抗癌作用[15]。1981年，Zacharski等人发表了第一个前瞻性随机对照试验评估华法林对肿瘤患者生存率的影响，结果显示：在标准放、化疗基础上加用华法林可显著延长小细胞肺癌患者的生存时间，对照组患者的中位生存期为24周，而华法林治疗组患者的中位生存期为50周[16]。近期一项对于未发生VTE的肿瘤患者抗凝药物治疗疗效及安全性的荟萃分析[17]，总结了11项相关随机临床试验的结果，显示抗凝药物可以改善肿瘤患者的总生存率，但同时出血的风险也相应增加。其中仅有一项研究是良好设计的，针对小细胞肺癌患者，其他临床试验在肿瘤类型、疾病类型以及标准抗癌治疗方面均存在异质性，仍有待严格设计的临床试验进一步验证LMWH对肿瘤患者生存率的影响。

 恶性肿瘤患者发生术后VTE的风险是非肿瘤患者的2倍[18]。恶性肿瘤患者手术前后预防性抗凝治疗的有效性和安全性已经得到肯定。低剂量UFH能有效减低肿瘤手术后患者发生DVT及致死性PTE的风险[18]。Mismetti和同事们进行的一项荟萃分析[9]显示：对于肿瘤患者术后DVT的预防，每日1次LMWH注射与每日多次UFH注射同样安全、有效。研究[19]表明，大剂量LMWH（每日5000 IU）较低剂量（每日2500 IU）更为有效，但出血的风险并未增加。近期3项随机对照研究评估LMWH在转移性乳腺癌、非小细胞肺癌及III~ IV级神经胶质瘤患者中的预防作用[23，24]，结果显示VTE的发生率、大出血的发生率在LMWH治疗组和安慰剂组之间均无显著差异。几项大型临床试验[25，26，27]显示 LMWH等可使VTE的发生率降低50%以上，但由于上述试验仅有极少数恶性肿瘤患者入选，且与其他患者相比，肿瘤患者本身存在VTE发生率高、抗凝过程易出血的特点，这一结果是否适用于住院的恶性肿瘤患者仍有待证实。

 除UFH、LMWH、维生素K拮抗剂以外，近年来新型抗凝剂也在不断研发之中，其中间接Ⅹa抑制剂（磺达肝癸钠）和间接Ⅹa抑制剂（利伐沙班）在减少恶性肿瘤VTE的发生方面至少与LMWH相似，但并不增加出血的发生率；与华法林相比，具有固定剂量、治疗窗宽、无需常规血液监测、与食物药物相互作用小的特点，可能成为预防恶性肿瘤VTE的新药物。
 
 综上所述，恶性肿瘤患者发生VTE的风险高，抗凝治疗中出血风险大、易复发。恶性肿瘤患者VTE的预防、治疗策略已取得了令人鼓舞的进展。但也应该看到，针对合并VTE的恶性肿瘤患者的相关研究数据仍是有限的，还需开展进一步的研究，尤其是大型随机对照临床试验。相信今后的相关研究会带来更多有益的结果。
 
 参考文献：
 1.Khorana AA, Francis CW, Culakova E,et al. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost, 2007;5:632-4.
 2.陆慰萱，李龙芸，高岩，等.血栓栓塞性疾病与肺癌.中华结核和呼吸杂志,2000;23: 400-402.
 3.李国.恶性肿瘤并肺栓塞60例临床分析（待发表）.
 4.Cronin CG, Lohan DG, Keane M, et al. Prevalence and signi?cance of asymptomatic venous thromboembolic disease found on oncologic staging CT. AJR Am J Roentgenol,2007; 189:162-70.
 5.Otten HM, Mathijssen J, ten CH, et al. Symptomatic venous thromboembolism in cancer patients treated with chemotherapy: an underestimated phenomenon. Arch Intern Med,2004; 164:190-4.
 6.Sorensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, Baron JA. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med,2000;343:1846-50.
 7.Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al: Prevention of venous thromboembolism: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 2004;126:3