新春伊始，气象万千，“2008默沙东心血管专家峰会”于1月26 ～27日在北京饭店隆重举行。会上邀请了阜外心血管病医院的高润霖院士、中日友好医院的杨文英教授及北京大学人民医院的徐成斌教授等心血管知名专家，就他汀降脂治疗中存在的若干问题进行了探讨和交流。现将会议概要总结如下。

深入理解强化降脂
高润霖  阜外心血管病医院

稳定型CHD患者的他汀治疗

第一阶段：他汀的疗效论证

11年的他汀研究历程证实，他汀对稳定型冠心病（CHD）患者的疗效是令人信服的。4S和HPS研究一致证实了辛伐他汀（舒降之）20～40 mg可以显著降低CHD患者的主要血管事件。而普伐他汀、氟伐他汀的疗效也得到了相应的临床研究的证实。对这一阶段的他汀研究进行荟萃分析还发现，通过常规剂量他汀治疗把LDL-C降低至100 mg/dl，LDL-C每降低1 mmol/L，主要冠脉事件风险降低23%，主要血管事件风险降低21%。这个结果与HPS研究完全一致。

第二阶段：常规剂量与大剂量之争

IDEAL研究的启示

上述荟萃分析的结论促使人们在常规剂量他汀治疗CHD或CHD高危人群获益的基础上进一步探索强化他汀治疗的价值，为此开展了IDEAL研究。然而IDEAL研究结果却发现：尽管阿托伐他汀（80 mg）治疗组的LDL-C较辛伐他汀（20 mg）治疗组进一步下降了23 mg/dL，但辛伐他汀和阿托伐他汀两个治疗组的主要终点并未达到统计学显著差异（图1）。IDEAL作者解释有可能是辛伐他汀可以更好地升高HDL-C影响了研究结果。

荟萃分析提示大剂量他汀无更多获益

2006年《JACC》上发表的一篇对大剂量他汀治疗的荟萃分析表明，与常规剂量他汀治疗相比，大剂量他汀并不能减少CHD或CHD高危患者的总死亡率(OR=0.94，P=0.20)和心血管死亡率(OR=0.88，P=0.54)。2007年对6项强化降脂研究荟萃分析显示，与常规剂量他汀相比，大剂量他汀可以降低ACS患者的总死亡率，但不能降低稳定性CHD患者的总死亡率。

大剂量他汀带来的忧虑

多项研究的药物安全性分析无一例外表明，大剂量他汀治疗会使患者肝功能异常的发生率显著升高。在药物性价比方面，HPS费用-效用分析证明常规剂量的辛伐他汀治疗对心血管疾病或糖尿病人群有较好的性价比。大剂量他汀对ACS患者有较好的性价比，但对于稳定型CHD患者则缺乏证据。

目标强化≠剂量强化

综上所述，无论是从研究主要终点（主要心血管死亡率），还是从药物安全性和性价比角度考虑，对于稳定型CHD患者，常规剂量的他汀治疗（如辛伐他汀20～40 mg）都是最佳选择。对于指南既定的LDL-C的目标值为100 mg/dl，LIPID、CARE、HPS研究均表明通过常规剂量他汀容易达标。未来的降脂策略并非通过更大剂量或更强的他汀来强行打压LDL-C水平，而是寻求降低LDL-C以外的途径，以及与他汀的联合治疗，更多地关注HDL-C、TG、颗粒大小和斑块不稳定的其他机制，以求全面控制血脂水平，更显著地减少死亡率和心血管事件。

全面控制糖尿病患者的血脂异常
杨文英  中日友好医院

LDL-C、HDL-C和TG都与心血管风险显著相关

目前对他汀类药物的研究无论是一级预防还是二级预防，更多关注的是LDL-C与心血管事件风险。大剂量他汀强化降脂治疗不能使患者进一步获益（IDEAL研究结果），提示除了LDL-C以外，可能还有其他血脂目标需要控制。事实上，这一猜测在Framingham研究、 MRFIT研究以及其他两项荟萃分析中已经得到了证实：TC、TG和HDL-C均与心血管风险显著相关。

糖尿病患者的血脂异常与心血管预后

糖尿病患者的血脂异常往往表现为混合型，这与胰岛素抵抗有关。2型糖尿病患者的胰岛素抵抗使血液中的游离脂肪酸增加，导致肝脏产生的极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒富含TG，其与HDL及LDL交换后使后两者亦富含TG，富含TG的HDL和LDL颗粒体积较小容易被肝酯酶水解，前者水解后被肾脏清除导致HDL-C水平下降，后者水解后变成sdLDL颗粒，具有强致动脉粥样硬化作用。UKPDS研究中，分别按LDL-C，HDL-C和TG基线水平从高到低将分成三等分，结果发现，无论根据三者中哪个划分，基线水平最高的与最低的患者相比，其CHD风险，致死或非致死心肌梗死风险显著升高。

混合型血脂异常干预的终点证据

循证医学证据力荐他汀类药物

降脂治疗药物中他汀、烟酸、贝特和树脂对LDL-C， HDL-C和TG的调节各有所长，理论上都可作为降脂治疗选择。但是，回顾循证医学证据发现，糖尿病患者CHD一级预防研究中，如CARDS、FIELD和HPS均为他汀研究，且结果均阳性；二级预防研究也不例外，关于他汀的4S、LIPS、HPS和VA-HIT研究也都得到了阳性结果。相比之下，贝特类药物在FIELD研究中的表现则不尽如人意：非诺贝特不但不能显著降低糖尿病患者CHD事件风险， 反而使CHD死亡和不良事件轻微上升。因此2004年ATP III修订和2007年美国糖尿病学会（ADA）指南在血脂管理部分指出，他汀是治疗糖尿病患者血脂的首选。

辛伐他汀20～40 mg只身应战，疗效显著

尽管与其他类别降脂药物相比他汀的疗效已经得到了循证医学的证实，但在不同的他汀类药物之间仍然存在差异。进一步分析他汀类药物的研究不难发现，20～40 mg辛伐他汀是最成熟、证据最充分的治疗选择。4S研究结果显示，经过20 mg辛伐他汀治疗后，血糖正常（NFG）、空腹血糖受损（IFG）和糖尿病合并CHD患者的主要冠脉事件均显著减少，其中糖尿病合并CHD患者尤为明显，较治疗前下降了42%（37.5% vs. 23.5%）。HPS研究表明，无论是单纯糖尿病患者还是糖尿病合并心血管疾病患者，经过40 mg辛伐他汀治疗后，其主要血管事件的发生率均显著下降（图2）。

辛伐他汀20～40 mg配伍治疗，相得益彰

SAFARI研究是一项随机、双盲、活性对照研究，共入选618例混合型血脂异常的患者，结果显示：相比辛伐他汀单药治疗，辛伐他汀20 mg与非诺贝特160 mg联用不仅可以显著降低患者的LDL（26% vs. 31%）、VLDL（24% vs. 49%）和TG（20% vs. 43%），而且可以升高患者的HDL（10% vs. 19%）。HATS研究考察了辛伐他汀与烟酸联合治疗的效果，结果显示：与安慰剂相比，辛伐他汀联用烟酸可以显著延缓代谢综合征合并CHD患者的冠状动脉狭窄90%，同时可以降低这些患者心血管事件达40%。

总之，对于混合型血脂异常的治疗，他汀的证据最充分，尤其是辛伐他汀20～40 mg；他汀与非诺贝特或烟酸的联用是安全的，ACCORD和HPS2研究将提供进一步的终点证据。

探究降脂目标和循证治疗
徐成斌  北京大学人民医院

临床研究能否推测出LDL治疗目标？

近20年的大型降脂研究并未在研究中预先设定LDL-C的治疗目标，到目前为止，还没有临床研究就TC和LDL-C降至不同目标值所带来的临床事件相对和绝对获益进行评估。随机临床对照研究只能告诉我们哪个治疗方案更好，因此不能根据这样的研究来设定LDL-C目标值。探索合理的LDL-C目标值还需要更多设计合理的队列研究来回答。

LDL治疗目标从何而来？

LDL-C目标的存在主要基于两个原因：①由于许多研究的治疗组确实达到了LDL-C 100 mg/dl左右的水平，且治疗组有显著的临床获益；②相信流行病学研究和临床研究中显示的LDL-C与CHD 事件存在的线性关系，然而这种线性关系并非来自RCT研究，且证据强度不足。

基于LDL治疗目标的他汀治疗方案合理吗？

降脂治疗的一个常见误区就是根据患者的LDL基线值和目标值制订他汀治疗方案，包括给予大剂量他汀药物，希望通过“强化降脂”给患者带来更多获益，这种假设对吗？只有一项随机临床对照的研究检验了这种假说—心脏保护研究（HPS）。

研究将不同基线的患者（所有入选患者在随机化前服用辛伐他汀40 mg 4～6周）分为3组，检验LDL-C不同基线水平和不同降幅的患者最后的获益是否有差异。如果LDL-C的降低与他汀的疗效相关，则LDL-C降低越显著的患者获益越大。然而出乎意料的是研究结果显示：

①无论LDL-C基线高低，辛伐他汀40 mg治疗均可以使其获益。这意味着如果设定100 mg/dl的目标值，将会使1/3患者错过治疗的机会。

②无论患者对他汀反应如何，即LDL-C降幅如何，患者的获益是类似的。

因此，基于LDL-C目标或降幅制定他汀治疗方案的合理性尚需进一步探究。而作为惟一一个测试“强化降脂”假说的随机临床对照研究，这样的证据是比较充分的。

 CHD患者使用常规剂量他汀的证据充分

虽然目前关于LDL-C治疗目标值的证据尚需完善，但这并不影响他汀的临床应用。迄今为止，全球已完成的大量他汀临床研究提示我们要关注他汀的获益人群：CHD和CHD高危患者(包括糖尿病、高血压人群，老年、女性