高血压已成为全球范围内沉重的医疗负担，控制血压是降低心血管疾病（CVD）发病风险的有效手段，而靶器官保护和联合治疗方案的优化是当前抗高血压治疗领域的研究热点。ESC 2010大会期间第一三共公司主办的卫星会上，包括G. Mancia、S. Oparil、H Haller等在内的全球高血压领域的翘楚齐聚一堂，围绕“靶器官保护之路”和“基于奥美沙坦联合治疗的获益”两大主题展开了深入研讨。
聚焦MAU新靶点——靶器官损伤的早期预防
RAS激活和AT1受体激活——心肾事件链中的主角
    CVD是当今人类健康的第一杀手，而血压水平与心血管（CV）事件的发生率呈线性关系，有效控制血压对降低CVD风险至关重要。同时，高血压和糖尿病（DM）还是终末期肾病（ESRD）的主要致病因子，通过触发氧化应激、内皮功能障碍和炎症等病理生理过程，启动“心肾事件链”，逐步进展为微量白蛋白尿（MAU）、左室肥厚、动脉硬化等器官损伤、甚至衰竭。大量研究已证实，在整个“心肾事件链”进程中，肾素血管紧张素系统（RAS）的激活扮演了核心角色；而AT1受体介导了血管紧张素II（AT II）的致心肌肥厚、血管收缩等损伤效应。因此，以RAS为治疗靶点的AT II受体拮抗剂（ARB），当可发挥更加有效的心肾保护作用。
MAU/白蛋白尿/蛋白尿在总体人群中的预测价值
    Framingham等一系列研究均提示，蛋白尿（Proteinuria）、白蛋白尿（Albuminuria）及尿白蛋白排泄率（UAER）对总体人群的远期死亡率具有预测价值。大规模的EPIC-Norfolk研究随访6.4年，受试者冠心病（CHD）发病率随正常白蛋白尿-MAU-大量白蛋白尿的分层而递增。Mykkanen研究还发现，MAU与胰岛素抵抗（IR）有关，检出MAU的非DM个体具有较低的胰岛素敏感性和较高的IR指数。PREVEND研究进一步证实，白蛋白尿可预测新发糖尿病（NOD）及高血压。
白蛋白尿预测CV和肾脏事件
    MAU/白蛋白尿与CV风险之间的相关性已积累了大量证据。Berton研究表明，尿白蛋白/肌酐比值（ACR）是心肌梗死后1年生存率的预测因子。PREVEND研究证实，基线白蛋白尿水平可预测总体人群CV死亡率和慢性肾病（CKD）的发生。Rachmani的研究数据进一步表明，即使将正常范围内的白蛋白尿水平进行分层，也与2型糖尿病（T2DM）患者肾病和CV终点的进展相关；这与有研究提示糖化的白蛋白具有更强肾毒性的结论相一致。
降低白蛋白尿=降低CV风险？ROADMAP踏上靶器官保护之路
    由上述可见，白蛋白尿是CV/肾脏事件及DM和高血压发病的预测因子，ESH 2009高血压指南再评价也强调了MAU对亚临床器官损伤的预后价值。当前的研究证据支持通过干预白蛋白尿降低CV风险的策略。与降低MAU相关的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或ARB治疗试验，均获得一定的肾脏保护证据。
    ROADMAP是首个在肾脏病变前期的T2DM患者中进行的ARB肾脏保护研究，纳入白蛋白尿正常、具有至少1项CV危险因素的4447例T2DM患者，随机分为奥美沙坦（傲坦®）40mg组（n=2232）和安慰剂组（n=2215）；主要终点为至首次发生MAU的时间。42个月随访结果显示，奥美沙坦组发生主要终点的危险下降23%（图1），且该疗效独立于血压水平。48个月时奥美沙坦组血压达标（<130/80 mmHg）率高达78%。ROADMAP是首个、也是唯一证实ARB可降低T2DM患者MAU发生率的一级预防研究，对CV终点的影响仍在随访中。

图1. ROADMAP：奥美沙坦显著降低MAU风险达23%

基于奥美沙坦联合治疗的获益
ESH指南再评估推荐基于ARB的联合降压优选方案
    约70%的高血压患者需联合至少2种降压药物才能有效控制血压，2009 ESH高血压指南再评估（下称“再评估”）明确推荐RAS阻断剂（RASB）+钙离子拮抗剂（CCB）、RASB+噻嗪类利尿剂为优选联合方案，并指出基于ARB的联合“可提供有效的血压控制和更高的血压控制率；耐受性优于基于ACEI的联合方案，并可预防亚临床器官损伤。”

基于奥美沙坦的联合治疗
    近年来新型ARB——AT1受体反向激动剂奥美沙坦（OLM）吸引了越来越多学者的目光。研究表明，OLM独有的双链结构及完全反向激动机制，决定了其与AT1受体不可解离的最高结合力以及ARB中最为强效的降压效果，同时提供最及时起效和持续24 h的平稳降压。不论是OLM  20mg单药治疗，还是OLM联合氢氯噻嗪（HCTZ）或CCB（氨氯地平）的双联及三联疗法都已获得一系列有力的循证医学证据。

    1.OLM单药治疗  Oparil的随机、双盲、多中心研究，比较了包括OLM在内4种ARB的降压疗效。起始剂量治疗2周时OLM的降压幅度最大，同时是唯一收缩压和舒张压降幅均达二位数的ARB；8周时，和其他3种ARB相比，起始剂量OLM组舒张压多下降16％~40％；收缩压降低幅度也最大。2007年一项荟萃分析表明，以24 h动态血压（ABPM）为评价指标，OLM仍是降压效应最强的ARB（图2）。

图2. 荟萃分析：OLM控制ABPM疗效优于其他所有ARB

    2. OLM+HCTZ  Fogari对中-重度高血压患者给予OLM 40 mg联合或滴定氢氯噻嗪（HCTZ，0-12.5-25 mg），证实8周时，OLM 40/HCTZ 12.5 mg较OLM 40 mg单药治疗更有效降低坐位收缩压（SeSBP，-31.9 mmHg vs.-26.5 mmHg）和坐位舒张压（SeDBP，-18.9 mmHg vs.-15.8 mmHg），P均<0.0001。
    3. OLM+ALM  Volpe对氨氯地平（ALM）5mg单药治疗未控制的中-重度高血压患者加用并滴定OLM（10-20-40 mg），结果表明OLM/ALM较ALM单药治疗血压降幅更大、24 h降压更平稳（P<0.0001）；且滴定（增加）剂量后血压降幅进一步增加。AZTEC试验也证实了OLM/ALM剂量依赖性的降低SeBP和动态血压效应。
    4. OLM+ALM+HCTZ三联方案  调查显示，15%~20%的高血压患者需联合≥3种药物方能实现血压达标，而RASB+CCB+利尿剂无疑是当前符合指南推荐的最优组合。TRINITY试验入选2492例中-重度高血压（平均基线血压为168.5/100.9 mmHg）患者，从三种双药联合治疗（①AML/HCTZ 10/25 mg；②OLM/HCTZ 40/25 mg；③OLM/AML 40/10 mg）转换到OLM/AML/HCTZ 40/10/25 mg。经8周治疗后，主要终点——较基线的SeDBP降幅显著大于任一双联治疗方案（图3）；收缩压/舒张压的平均下降值分别为8.1/5.4 mmHg、7.6/5.4 mmHg和8.4/4.5 mmHg（与每种双药联合治疗相比，P<0.0001）。
OLM/ALM/HCTZ三联复方制剂已获FDA批准上市（在美国为TRIBENZOR™），对大量难治性高血压患者的治疗提供了理想选择。

图3. TRINITY：OLM/ALM/HCTZ三联疗法强效降压